Nato nel New Hampshire, apprendista cineasta alla Brown University di Washington, si trasferisce a New York negli anni '80 per dare credito alla sua passione musicale per il rock sporco e viscerale, ha contribuito ridisegnarne i confini con diversi i progetti musicali da lui fondati, una lunga serie di album e soprattutto attraverso le sue leggendarie ed incendiarie performances. Il primo disco pubblicato con i Pussy Galore (nome ispirato a uno dei personaggi della saga di 007 - Goldfinger) risale al 1985, Feel good about your body, ed è un incrocio fra garage e punk, fra Cramps e Howiln' Wolf. La band vede la collaborazione del chitarrista Neil Hagerty (che poi andrà a formare i Royal Trux), il quale parteciperà anche all'ultimo capitolo della saga, dal titolo emblematico: La historia della musica rock (1990). Poco prima, nel 1989, Jon Spencer aveva fondato, assieme alla compagna Cristina Martinez, i Boss Hog, band dal discreto successo e ancora attiva. La maggior parte della sua fama è tuttavia dovuta alla Jon Spencer Blues Explosion (poi solamente detta Blues Explosion) che rimane uno dei punti più alti delle esperienze musicali americane degli ultimi anni, con il suo blues-noise ruvido, dissacrante (nei confronti della tradizione), e l'energia mozzafiato degli show dal vivo che fecero conoscere la band in tutti i continenti. Con la Blues Explosion, Jon introduce anche il terhemin nel proprio armamentario, oltre alle chitarre e alla propria, sempre più potente, grintosa, e profonda. Forte di un sodalizio durato anni con Russel Simins (batteria) e Judah Bauer (chitarra) dà vita ad una serie di successi discografici il cui apice è rappresentato da Now I got worry, del 1996. Nello stesso anno la band incide un sorprendente disco con l'icona blues R.L. Burnside, A ass pocket of whiskey. L'ultimo album della band, Damage, risale al 2004. Jon coltivava intanto l'amicizia con Matt Verta-Ray, con cui fonda nel 2005 il progetto Heavy Trash, una miscela ispirata agli albori del rockn'roll (gli anni '50), il country, ed il rockabilly e con cui ha già sfornato tre album. L'ultimo, Midnight Soul Serenade, risale al 2009.