Nel 1418 una piccola chiesa dedicata a Sant’Angelo, nei pressi di Porta Nuova, venne affidata ai frati Minori Osservanti, dopo il successo della predicazione a Milano di san Bernardino da Siena. Chiesa e convento divennero punto di riferimento per molti milanesi che ne accrebbero il patrimonio artistico, tanto da essere denominata “il Paradiso di Milano”. Semidistrutta per gli eventi bellici tra francesi e truppe di Carlo V nel 1527, la chiesa fu restaurata dai frati, i quali però nel 1547 si videro costretti ad abbandonarla poiché si trovava proprio sul circuito della nuova cinta muraria voluta dal governatore Ferrante Gonzaga. Nel 1551 la città di Milano fece dono ai francescani di un terreno all’interno delle nuove mura; la posa della prima pietra avvenne il 21 febbraio 1552 alla presenza dello stesso Governatore che divenne sostenitore e protettore dei minori di Sant’Angelo. Il progetto fu affidato a Domenico Giunti (o Giuntallodi) da Prato, il quale si occupò sia della chiesa che del convento. Con la facciata, portata a termine nel 1630 con la decorazione scultorea del Prestinari, si conclusero i lavori di muratura e decorazione all'interno del tempio, a cui parteciparono i migliori artisti del Cinque-Seicento lombardo: Peterzano, Vincenzo Campi, i Procaccini, il Moncalvo, il Morazzone, Nuvolone, il Legnanino e numerosi altri.
I francescani rimasero a Sant’Angelo fino alla soppressione del 1810; vi fecero temporaneamente ritorno tra il 1854 e il 1868, ritornando definitivamente nel 1922. Tra le ultime aggiunte al complesso segnaliamo fra il 1940 e il 1954 l’attuale convento e gli spazi del centro culturale “Angelicum”, opera dell’architetto Giovanni Muzio.