La chiesa di San Sepolcro sorge su due livelli -uno sotterraneo e uno esterno- nella omonima piazza a Milano, non distante da piazza Duomo e sull'area di quello che fu il Foro di Milano di epoca romana. È santuario della parrocchia di San Satiro dell'arcidiocesi di Milano.
La chiesa venne fondata come privata nel 1030 con il titolo di Santissima Trinità[2] dal Magister Monetæ[3] Benedetto Ronzone o Rozone, Maestro della Zecca, e costruita su un terreno della famiglia dello stesso nei pressi della sua abitazione.
Il 15 luglio 1100, in piena epoca di Crociate, l'arcivescovo di Milano Anselmo da Bovisio nel giorno delle celebrazioni del primo anniversario della spedizione crociata lombarda che nel 1099 prese Gerusalemme[4] e alla vigilia della seconda spedizione del 1100, ridedica la chiesa della Santissima Trinità al San Sepolcro di Gerusalemme, proprio per via dell'importanza assunta in quegli anni dai luoghi Santi (lo stesso Anselmo parteciperà e morirà nella Crociata del 1101). La chiesa viene pesantemente rimaneggiata al fine di conferirle le forme del Santo Sepolcro di Gerusalemme.
I rimaneggiamenti sono d'altronde tantissimi nel corso dei secoli, a partire dall'aggiunta dei due campanili nel corso del XII secolo.
La chiesa di San Sepolcro fu eletta nel 1578 da Carlo Borromeo a sede principale della congregazione degli Oblati dei Santi Ambrogio e Carlo da egli stesso fondata; lo stesso Borromeo istituì la cerimonia del Santo Chiodo che, annualmente, si snoda dal Duomo a San Sepolcro.
Nel 1605 Federico Borromeo chiamò l'architetto Aurelio Trezzi a trasformarne l'interno alla maniera barocca e fece erigere al fianco e nel retro della chiesa la Biblioteca Ambrosiana.
La chiesa fu poi ulteriormente modificata e restaurata tra il 1713 e il 1719.